Hormon Tedavisi Meme Kanseri Riski: Rakamlar Ne Diyor?

Kısa cevap: Risk tedavi tipine ve süresine bağlıdır. Lancet 2019 meta-analizine göre 50 yaşında başlanan 5 yıllık tedavi, 50-69 yaş arasında günlük progestajenli kombine tedavide yaklaşık 50 kadından birinde, yalnız östrojende yaklaşık 200 kadından birinde ek meme kanserine karşılık gelir. Vajinal östrojenle artış saptanmamıştır.

Geçen ay 51 yaşında, bir holdingde finans direktörü olan bir hastam sordu: "Gece üç kez terle uyanıyorum, toplantılarda odaklanamıyorum. Ama hormon alırsam meme kanseri olurum diye korkuyorum. Gerçekten ne kadar risk alıyorum?" Bu yazı, o soruya verdiğim cevabın genişletilmiş hâlidir.

Hormon tedavisi meme kanseri riskini gerçekte ne kadar artırır?

Artış vardır, ancak çoğu kadının zihnindeki kadar büyük değildir ve herkeste aynı değildir. Konuşurken iki kavramı ayırmak gerekir: göreceli risk (relatif risk; "riski yüzde kaç artırıyor") ve mutlak risk (absolute risk; "100 kadından kaçında fazladan kanser görülür"). Gazete başlıkları genellikle birinciyi verir, karar vermek için ise ikincisi gerekir.

Dünyadaki prospektif çalışmaları bir araya getiren ve 108 binden fazla meme kanseri olgusunu inceleyen Lancet 2019 bireysel veri meta-analizi, şu sonuçlara ulaştı:

• Vajinal östrojen dışındaki tüm hormon tedavisi tipleri meme kanseri riskinde artışla ilişkiliydi.
• Artış kullanım süresi uzadıkça belirginleşiyordu.
• Östrojen + progestajen (kombine) tedavide risk, yalnız östrojen tedavisine göre daha yüksekti.
• Günlük progestajen kullanımında risk, ayın bir kısmında alınan (aralıklı) progestajene göre biraz daha yüksekti.

Aynı çalışma, ortalama kilodaki kadınlarda 50 yaşında başlanan 5 yıllık tedavinin 50-69 yaş arasındaki meme kanseri sıklığını ne kadar artıracağını da hesapladı:

Kaynak: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 2019. Rakamlar, ilişkinin büyük ölçüde nedensel olduğu varsayımıyla yapılmış tahminlerdir.

Bu tabloyu okurken şunu hatırlatırım: "50 kullanıcıda 1" demek, 50 kadından 49'unda hormon tedavisinin meme kanseri açısından ek bir fark yaratmadığı anlamına da gelir. Bu, önemsiz bir risk değildir; ama tek başına bir yasak da değildir.

Östrojenin tek başına kullanılması neden farklı?

Rahmi alınmış kadınlarda kullanılan yalnız östrojen tedavisinin meme üzerindeki etkisi, kombine tedaviden belirgin biçimde daha küçüktür; bazı verilerde ise nötr ya da koruyucu yönde görünür. Rahmi olan kadınlarda östrojene progestajen eklenmesi, rahim iç zarını (endometrium) aşırı kalınlaşma ve kanserden korumak için zorunludur; meme dokusu üzerindeki ek etkinin önemli kısmı bu progestajen bileşeninden kaynaklanıyor gibi görünmektedir.

Bu konuda iki büyük veri kaynağı tam örtüşmüyor ve bunu dürüstçe söylemek gerekir:

• WHI randomize çalışmasının uzun izlemi (JAMA 2020): 20 yılı aşan medyan izlemde, rahmi alınmış kadınlarda yalnız östrojen (at kaynaklı konjuge östrojen) kullanımı plaseboya göre daha düşük meme kanseri sıklığı (HR 0,78) ve daha düşük meme kanserinden ölüm (HR 0,60) ile ilişkiliydi.
• Gözlemsel çalışmalar (Lancet 2019, BMJ 2020): Yalnız östrojen kullanımında, özellikle uzun sürede, küçük bir artış bildirildi. İngiltere'deki geniş veri tabanı çalışmasında 5 yıl ve üzeri güncel kullanımda bu artış göreceli olarak yaklaşık %15 düzeyindeydi.

Randomize çalışma daha güçlü bir tasarımdır; gözlemsel çalışmalar ise daha çok kadını ve gerçek yaşamdaki ilaç çeşitliliğini kapsar. Pratikteki çıkarım aynıdır: yalnız östrojen tedavisinin meme riski, kombine tedaviye göre anlamlı ölçüde düşüktür.

Progesteronun tipi riski değiştirir mi?

Muhtemelen evet; ancak bu alandaki kanıt, tedavi tipi ve süre kadar güçlü değildir. Hormon tedavisinde kullanılan "progestajen" tek bir ilaç değil, farklı moleküllerden oluşan bir gruptur.

İngiltere'de 98 binden fazla meme kanseri olgusunu inceleyen BMJ 2020 çalışmasında, 5 yıl ve üzeri güncel kombine kullanımda riskin progestajen tipine göre değiştiği görüldü: en yüksek artış noretisteron ile, en düşük artış didrogesteron ile gözlendi (göreceli artış yaklaşık %24). Aynı çalışmada mutlak rakamlar şöyle hesaplandı:

• Güncel yalnız östrojen kullananlarda, yaşa göre, 10.000 kadın-yılda 3 ile 8 ek olgu,
• Güncel kombine kullananlarda 10.000 kadın-yılda 9 ile 36 ek olgu.

Mikronize progesteron (vücudun ürettiği progesteronla yapısal olarak aynı molekül) konusunda da meme açısından daha olumlu bir profil düşündüren gözlemsel veriler vardır; ancak bu verilerin çoğu kısa ve orta süreli kullanıma aittir. Bu nedenle ben hastalarıma "bu seçenek riski sıfırlamaz, ama muhtemelen azaltır" diye anlatırım. Östrojenin veriliş yolu (ağızdan veya ciltten) ile ilgili ayrıntıları östrojen hap mı, jel mi, bant mı yazımda ele aldım.

Tedavinin süresi ve başlama yaşı ne kadar önemli?

Süre, meme riski açısından belirleyici etkenlerden biridir; başlama yaşı ise meme riskinden çok kalp-damar dengesi açısından önemlidir. Lancet 2019 verilerinde, güncel kombine kullanıcılarda göreceli risk ilk 1-4 yılda yaklaşık 1,6 iken 5-14. yıllarda yaklaşık 2,1'e çıkıyordu. Bir yıldan kısa kullanımdan sonra ise ek risk çok azdı.

İlgi çekici bir bulgu şudur: 40-44, 45-49, 50-54 ve 55-59 yaşlarında başlayan kadınlarda meme açısından göreceli risk benzerdi. Yani "fırsat penceresi" kavramı (menopozun ilk 10 yılı veya 60 yaş öncesi) meme riskini ortadan kaldırmaz; bu pencere asıl olarak kalp, inme ve pıhtı riskleri için anlamlıdır. The Menopause Society 2022 pozisyon bildirisi de bu yaş grubunda, engel oluşturan bir durum yoksa, rahatsız edici belirtiler için fayda/risk dengesinin genellikle olumlu olduğunu; daha uzun kullanımın ise belgelenmiş bir gerekçeyle ve düzenli yeniden değerlendirmeyle sürdürülmesi gerektiğini vurgular. Bu dengeyi genel çerçevesiyle hormon tedavisi güvenli mi yazımda anlattım.

Hormon tedavisini bırakınca risk ne olur?

Risk bırakıldıktan sonra azalır; ne kadar hızlı azaldığı ise ne kadar süre kullanıldığına bağlıdır. Lancet 2019 çalışması, uzun süreli kullanımdan sonra küçük bir fazla riskin on yıldan uzun sürebileceğini bildirdi. Öte yandan BMJ 2020 verilerinde, 5 yıldan kısa süreli geçmiş kombine kullanım ve uzun süreli geçmiş yalnız östrojen kullanımı artmış riskle ilişkili bulunmadı.

Bu bilgi, özellikle belirtilerin en yoğun olduğu birkaç yıl için tedavi düşünen kadınlar açısından önemlidir: kısa süreli, amaca yönelik tedavinin meme üzerindeki uzun vadeli izi sınırlı görünmektedir.

Meme kanseri riskini hormon dışında neler etkiler?

Hormon tedavisi, meme kanseri riskini etkileyen etkenlerden yalnızca biridir. Aile öyküsü ve genetik yatkınlık (BRCA gibi), ilk adet ve menopoz yaşı, doğum öyküsü, meme dokusunun yoğunluğu, alkol kullanımı, fiziksel hareketsizlik ve menopoz sonrası kilo artışı da risk hesabına girer. Bu yüzden iki kadına aynı tedaviyi önersem bile, riskin onlar için anlamı farklı olabilir.

Hormon tedavisi uygun olmayan veya istemeyen kadınlar için etkinliği kanıtlanmış hormonsuz tedavi seçenekleri de vardır. Yalnızca vajinal kuruluk ve ağrılı ilişki yaşayan kadınlarda ise düşük doz yerel tedavi ayrı bir değerlendirmedir; bu konuyu vajinal kuruluk yazımda ayrıntılı işledim.

Klinik pratiğimde nasıl ilerliyorum?

İlk görüşmede önce belirtilerin gerçek ağırlığını anlamaya çalışırım. Uyku, iş performansı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkiyi ölçmeden fayda tarafını tartmak mümkün değildir. Bu nedenle hastalarımdan çoğunlukla görüşmeden önce menopoz belirti testini doldurmalarını isterim.

Ardından kişisel meme risk profilini çıkarırım: ailede kimde, hangi yaşta meme veya yumurtalık kanseri olduğu, daha önce meme biyopsisi yapılıp yapılmadığı, son mamografi sonucu ve meme yoğunluğu, kilo ve alkol alışkanlığı. Aile öyküsü belirgin olan kadınları gerektiğinde genetik danışmanlığa yönlendiririm.

Tedavi planında şu ilkeleri izlerim:

• Rahmi alınmış kadında yalnız östrojen kullanır, gereksiz yere progestajen eklemem.
• Rahmi olan kadında endometrium korumasından ödün vermeden, meme profili daha olumlu görünen progestajen seçeneklerini (mikronize progesteron veya didrogesteron) tercih ederim.
• Yalnızca vajinal şikâyeti olan kadında sistemik tedavi yerine yerel tedaviyi öne alırım.
• Belirtileri kontrol eden en uygun doz ve süreyi hedefler, tedaviyi her yıl yeniden gözden geçiririm.
• Tedavi süresince mamografi takibinin aksatılmamasını ve memede yeni bir değişiklik fark edildiğinde beklemeden başvurulmasını isterim.

Meme kanseri öyküsü olan kadınlarda sistemik hormon tedavisi genellikle uygun değildir; bu kadınlarda yol haritasını onkoloji ekibiyle birlikte çizerim. Kendi durumunuzu ayrıntılı konuşmak isterseniz bir ön görüşme planlayabiliriz.

Özet

• Hormon tedavisinin meme kanseri riski tedavi tipine göre değişir: kombine tedavide daha belirgin, yalnız östrojende çok daha küçük, düşük doz vajinal östrojende artış saptanmamıştır.
• Lancet 2019'a göre 50 yaşında başlanan 5 yıllık kombine tedavi, yaklaşık 50 kullanıcıdan birinde ek meme kanserine karşılık gelir; 10 yılda bu fazlalık yaklaşık iki katına çıkar.
• WHI'nin 20 yılı aşan izleminde rahmi alınmış kadınlarda yalnız östrojen, daha düşük meme kanseri sıklığı ve ölümüyle ilişkili bulunmuştur.
• Süre önemlidir: kısa süreli kullanımdan sonra ek risk sınırlıdır; uzun kullanımda küçük bir fazlalık yıllarca sürebilir.
• Karar kişisel risk profili, belirtilerin şiddeti ve tedavi tipi birlikte değerlendirilerek, hekiminizle birlikte verilmelidir.

Bu yazı genel bilgilendirme amaçlıdır; muayene ve tedavinin yerine geçmez.